NAD+ in DNA repair and mitochondrial maintenance

Hintergrund & Ziel der Studie

• NAD+ (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) ist essenziell für Zellfunktionen, einschließlich DNA-Reparatur, Energieproduktion und mitochondriale Homöostase 
• Mutationen im ATM-Gen (Ataxia Teleangiectasia Mutated) führen zu neurodegenerativen Erkrankungen, Strahlensensitivität und Krebs , was teilweise auf DNA-Reparaturdefekte und mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen ist
• Ziel der Studie: Untersuchung der Rolle von NAD+ im DNA-Reparaturmechanismus und der Mitochondrienfunktion , insbesondere bei Krankheiten wie Ataxia Teleangiectasia (AT) 

Methodik

• Untersuchung von DNA-Reparaturdefekten und mitochondrialer Dysfunktion in AT-Zellen und Modellsystemen
• Analysieren Sie das NAD+-Verbrauchs durch DNA-Schäden und Aktivität von Enzymen wie PARP1 und Sirtuinen (SIRT1, SIRT6) .
• Behandlung mit Nicotinamid-Ribosid (NR), PARP1-Hemmern (Olaparib) und SIRT1-Aktivatoren (SRT1720) 

Ergebnisse

1. NAD+-Mangel verschärft DNA-Schäden und beeinträchtigt mitochondriale Funktion

• PARP1 wird durch DNA-Schäden überaktiviert und verbraucht große Mengen an NAD+ , was die Aktivität von Sirtuinen hemmt
• Reduzierte SIRT1-Funktion beeinträchtigt Mitophagie und oxidative Phosphorylierung 
• NAD+-Mangel verschlechtert DNA-Reparaturmechanismen, insbesondere die nicht-homologe End-Joining (NHEJ)-Reparatur von Doppelstrangbrüchen 

2. NAD+-Erhöhung verbessert DNA-Reparatur und mitochondriale Funktion

• Nicotinamid-Ribosid (NR) erhöhter NAD+-Spiegel, verbesserte Mitophagie und reduzierte oxidativen Stress 
• PARP1-Inhibition durch Olaparibe verhindert übermäßigen NAD+-Verbrauch und schützte die mitochondriale Funktion
• SIRT1-Aktivierung (durch SRT1720) verbesserte mitochondriale Morphologie und verlängerte die Lebensdauer von AT-Modellorganismen (C. elegans) 

3. NAD+-Erhöhung fördert die genomische Stabilität

• NR-Behandlung in ATM-defizienten Zellen und Tieren reduzierte DNA-Schäden und verbesserte die Reparatur von Doppelstrangbrüchen 
• NR erhöht die Aktivität von SIRT1 und SIRT6 

4. Klinische Relevanz und therapeutisches Potenzial

• NAD+-Modulation könnte eine vielversprechende Strategie für neurodegenerative Erkrankungen wie Ataxia Teleangiectasia sein 
• Mögliche Therapieansätze umfassen die Kombination von NAD+-Vorläufern mit PARP-Inhibitoren oder Sirtuin-Aktivatoren

Schlussfolgerung

• NAD+-Mangel trägt zur Verschlechterung von DNA-Reparatur und mitochondrialer Funktion bei
• Erhöhung des NAD+-Spiegels durch NR oder Hemmung von PARP1 kann Zellschäden reduzieren und mitochondriale Homöostase wiederherstellen