NAD+ boosting reduces age-associated amyloidosis and restores mitochondrial homeostasis in muscle

Hintergrund & Ziel der Studie

• Mit zunehmendem Alter treten Amyloid-Ablagerungen und mitochondriale Dysfunktion aufEinschlusskörpermyositis (IBM) begünstigt
• NAD+ (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) ist essenziell für Zellstoffwechsel, Mitochondrienfunktion und Proteinhomöostase
• Ziel der Studie: Untersuchung, ob eine Erhöhung von NAD+ (durch Nicotinamid-Ribosid, NR, und den PARP-Inhibitor Olaparib) Amyloid-Ablagerungen in alternden Muskeln verringern und die mitochondriale Funktion wiederherstellen kann

Methodik

• Experimente mit Modellorganismen :
  • C. elegans (Fadenwurm) als Modell für altersbedingte Amyloidose & Muskelabbau 
  • Mausmodelle zur Untersuchung von Muskelveränderung & NAD+-Erhöhung 
  • Menschliche Muskelzellproben von älteren Menschen & IBM-Patienten 
• NAD+-Erhöhung durch Nicotinamid-Ribosid (NR) oder Olaparib (PARP-Inhibitor) 
• Analyse von mitochondrialer Funktion, Proteinaggregation & Genexpression 

Ergebnisse

1. Amyloid-Ablagerungen & mitochondriale Dysfunktion sind altersbedingt in den Muskeln erhöht

• Amyloidähnliche Ablagerungen wurden in alternden Muskeln von C. elegans, Mäusen & Menschen gefunden 
• Starke mitochondriale Dysfunktion & reduzierte Proteinhomöostase im alternden Muskel 
• Erhöhte Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen , ähnlich wie bei neurodegenerativen Erkrankungen

2. NAD+-Erhöhung reduziert altersbedingte Amyloid-Ablagerungen

• NR & Olaparib verhindert Amyloid-Ablagerungen in C. elegans & Mausmuskeln 
• Reduzierte Proteinfehlfaltung & bessere Zellproteinhomöostase 
• Bessere Muskelintegrität & geringere altersbedingte Schäden 

3. NAD+ verbessert die mitochondriale Funktion

• Wiederherstellung der mitochondrialen Membranpotenziale in alten Muskeln 
• Erhöhte Expression mitochondrialer Gene & verbesserte Atmungsketten-Aktivität 
• Erhöhung der Mitophagie (gezielte Entfernung geschädigter Mitochondrien) 

4. Übertragbarkeit auf den Menschen

• NR & Olaparib reduzierten Amyloid-Ablagerungen in Muskelzellen von IBM-Patienten 
• Zelluläre Energieproduktion & Mitochondrienfunktion verbesserten sich deutlich 

Schlussfolgerung & klinische Relevanz

• Amyloid-Ablagerungen und mitochondriale Dysfunktion sind zentrale Merkmale der Muskelveränderung 
• NAD+-Erhöhung könnte eine neue Therapie gegen altersbedingte Muskeldegeneration & Proteinfehlfaltung sein 
• NR und PARP-Inhibitoren haben das Potenzial, Muskelveränderungen zu verlangsamen und IBM-ähnliche Symptome zu lindern 
• Klinische Studien erforderlich , um NAD+-Modulation als therapeutischen Ansatz beim Menschen zu testen