Impaired nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+) metabolism in diabetes and diabetictissues: Implications for nicotinamide-relatedcompound treatment

Hintergrund & Ziel der Studie

• Diabetes (Typ 1 & Typ 2) ist mit einer Dysregulation des NAD+-Stoffwechsels verbunden.
• NAD+ (Nicotinamidadenindinukleotid) ist entscheidend für Energieproduktion, Zellreparatur und oxidativen Stress.
• Hauptproblem:
  • In diabetischen Geweben sinkt das Verhältnis von oxidiertem zu reduziertem NAD+ (NAD+/NADH) → führt zu Pseudohypoxie.
  • NAD+-Mangel verursacht metabolische Dysfunktionen, insbesondere in Leber, Herz, Muskeln, Bauchspeicheldrüse, Nieren & Nerven.
• Hypothese:
  • Erhöhung von NAD+ durch nicotinamidbezogene Verbindungen könnte vorteilhaft sein.
  • Aber: Erhöhte Nicotinamid-Katabolite könnten oxidativen Stress fördern.
• Ziel:
  • Untersuchung der Mechanismen der NAD+-Dysregulation in Diabetes.
  • Evaluation potenzieller Behandlungsansätze mit NAD+-Vorläufern.

Mechanismen der NAD+-Dysregulation in Diabetes

1. Pseudohypoxie und NAD+/NADH-Ungleichgewicht

• Ursache:
  • Übermäßige Substratoxidation (z. B. Glukose über den Polyol-Weg, Fettsäuren, Laktat).
  • Erhöhte Aktivierung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) → NAD+-Verbrauch zur DNA-Reparatur.
  • Hemmung von AMP-aktivierter Proteinkinase (AMPK) → reduzierte NAD+-Neusynthese.
• Folgen:
  • Erhöhte oxidative Schäden.
  • Verringerte Energieproduktion (ATP-Mangel).
  • Beeinträchtigte Zellfunktion in insulinempfindlichen Geweben.

2. Unterschiede zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes

• Typ 1 Diabetes:
  • Stärkere NAD+-Reduktion durch PARP-Aktivierung aufgrund von oxidativem Stress.
  • Folge: Starker ATP-Mangel, was Zellschäden verstärkt.
• Typ 2 Diabetes:
  • Mildere NAD+-Reduktion, aber AMPK-Hemmung durch erhöhtes Diacylglycerol (DAG) & Protein-Kinase-C/D1-Aktivierung.
  • Folge: Insulinresistenz, verringerte Energieproduktion & mitochondriale Dysfunktion.

3. Rolle der Fettstoffwechselstörung

• Freie Fettsäuren (FFA) & DAG-Akkumulation fördern Insulinresistenz.
• Hohe NADH-Spiegel (durch FFA-Oxidation) → verstärkt Pseudohypoxie & oxidative Schäden.

4. Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel

• Veränderte Lactat/Pyruvat-Verhältnisse → Insulinresistenz durch erhöhte Laktatspiegel.
• Veränderung der mitochondrialen Funktion → geringere ATP-Synthese.

Potenzielle therapeutische Ansätze zur Korrektur des NAD+-Mangels

1. Erhöhung von NAD+ durch AMPK-Aktivierung

• AMPK fördert NAD+-Synthese über erhöhte NAMPT-Expression.
• Metformin, Resveratrol, SGLT2-Hemmer & GLP-1-Agonisten können AMPK aktivieren.
• Bewegung & Fasten steigern AMPK-Aktivität und NAD+-Produktion.

2. Verabreichung von NAD+-Vorläufern

• Nicotinamid (NAM), Nicotinamid-Ribosid (NR) & Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) können NAD+ erhöhen.
• Problem: Erhöhte Nicotinamid-Kataboliten (z. B. Methyl-2/4-Pyridone) erzeugen oxidativen Stress.
• Vorsicht bei Supplementierung, insbesondere bei Diabetes.

3. Hemmung des Nicotinamid-Katabolismus

• Hemmung der Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) könnte NAD+ schonen und oxidativen Stress reduzieren.
• NNMT-Hemmer sind in Entwicklung, könnten aber Nebenwirkungen haben.

4. Schutz vor oxidativem Stress

• Coenzym Q10, Acetyl-L-Carnitin & Polyphenole (Resveratrol, Quercetin) reduzieren oxidative Schäden.
• Benfotiamin (Vitamin B1-Derivat) fördert NAD+-Vorstufenproduktion über den Pentose-Phosphat-Weg.

5. Kontrolle der Polyol-Weg-Aktivität

• Aldose-Reduktase-Hemmer können NAD+/NADH-Verhältnis verbessern.
• Reduzierte Glukoseaufnahme (z. B. durch SGLT2-Hemmer) verringert Aktivierung dieses Wegs.

Schlussfolgerungen & klinische Relevanz

• Diabetes führt zu einer NAD+-Dysregulation, die oxidativen Stress und Energieprobleme verstärkt.
• Pseudohypoxie & mitochondriale Dysfunktion spielen eine zentrale Rolle in der Krankheitsentwicklung.
• Therapeutische Strategien sollten NAD+-Erhöhung mit oxidativem Stress-Schutz kombinieren.
• NAD+-Vorläufer wie NMN/NR sind vielversprechend, aber möglicherweise nicht für alle Diabetes-Patienten geeignet.
• Kombination mit AMPK-Aktivatoren und Antioxidantien könnte optimale Wirkung erzielen.