Hepatic NAD+ deficiency as a therapeutic target for non-alcoholic fatty liver disease in ageing

Hintergrund & Ziel der Studie

• Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) reicht von einfacher Fettleber (Steatose) bis hin zu nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) mit möglicher Entwicklung von Fibrose, Zirrhose und Leberkrebs.
• Alter als Risikofaktor:
  • NAFLD-Prävalenz steigt mit dem Alter.
  • Alterungsbedingte metabolische Dysfunktionen begünstigen die Entwicklung von NAFLD.
• NAD+ (Nicotinamidadenindinukleotid):
  • Essentieller Cofaktor für mitochondriale Energieproduktion.
  • Wird durch NAMPT (Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase) reguliert, das für die NAD+-Salvage-Synthese entscheidend ist.
  • Hypothese:
    • Alterungsbedingte NAD+-Reduktion fördert NAFLD.
    • Wiederherstellung von NAD+ könnte eine therapeutische Strategie sein.

Methodik

• Vergleich von Lebergewebe aus:
  • Mittelalten (12 Monate) und alten Mäusen (20 Monate).
  • Jüngeren (<45 Jahre) und älteren (>60 Jahre) Patienten.
• NAD+-Spiegel, NAMPT-Expression & weitere Enzyme der NAD+-Biosynthese wurden untersucht.
• Dominant-negatives NAMPT-Mausmodell (DN-NAMPT):
  • Simuliert einen NAD+-Mangel durch enzymatische Inaktivierung von NAMPT.
  • Verglichen mit Wildtyp-Mäusen (WT) unter Normal- und Hochfettdiät (HFD).
• Behandlung:
  • Nicotinamid-Ribosid (NR) Supplementierung zur NAD+-Erhöhung.
  • Adenovirus-vermittelte SIRT1-Überexpression als alternative Therapie.

Ergebnisse

1. NAD+-Mangel in alternden Mäusen & Menschen

• Signifikante Abnahme von NAD+ in Lebern älterer Mäuse & Menschen (~30% Reduktion).
• NAMPT-Expression in alten Lebern reduziert, während andere NAD+-Biosynthesewege (Indolamin-2,3-Dioxygenase, NMNAT) hochreguliert waren.
• Alterungsbedingte NAD+-Reduktion führt zu erhöhter Anfälligkeit für NAFLD.

2. NAD+-Mangel führt zu Fettleber & metabolischer Dysfunktion

• DN-NAMPT-Mäuse entwickelten spontane Fettleber bereits unter Normaldiät:
  • Erhöhte Lipidakkumulation (Triglyceride & Cholesterin) in der Leber.
  • Reduzierte Expression von Lipidtransportgenen (MTTP, ABCG1, ABCG5, LDL-R).
  • Erhöhte Insulinresistenz & leicht verminderte Glukosetoleranz.

3. NAD+-Mangel verstärkt HFD-induziertes NAFLD & Entzündungsprozesse

• Unter Hochfettdiät (HFD) verschlimmerte sich die Fettleber bei DN-NAMPT-Mäusen:
  • Mehr Triglycerid- & Cholesterinspeicherung als WT-Mäuse.
  • Stärkere Steatohepatitis mit erhöhten TNF-α & IL-1β-Werten.
  • Vermehrte Kupffer-Zell-Infiltration & Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms.
  • Erhöhte Leberfibrose (erhöhte α-SMA- & Kollagen-Expression).
  • Zunahme der Insulinresistenz (reduzierte Akt-Phosphorylierung, erhöhtes PKCε).

4. NAD+-Erhöhung durch Nicotinamid-Ribosid (NR) verbessert NAFLD

• NR-Supplementierung (4 Wochen) erhöhte hepatische NAD+-Spiegel & verbesserte Stoffwechselfunktion:
  • Reduzierte Lipidakkumulation & Steatosis.
  • Verminderte Entzündung & Kupffer-Zell-Infiltration.
  • Reduktion von TNF-α, IL-1β & oxidativem Stress.
  • Verbesserte Glukosetoleranz & reduzierte Insulinresistenz.
• NR reduzierte HFD-induziertes NAFLD auch in WT-Mäusen:
  • Senkte Körpergewicht, Leberfett, Entzündungsmarker & Fibrose.

5. SIRT1-Überexpression kann NAD+-Mangel nicht vollständig kompensieren

• SIRT1-Überexpression verbesserte einige Stoffwechselmarker, aber:
  • Konnte Fettleber, Entzündung & Fibrose nicht vollständig verhindern.
  • NR zeigte stärkere Effekte als SIRT1-Überexpression → zeigt, dass weitere NAD+-abhängige Faktoren beteiligt sind.

Schlussfolgerungen & klinische Relevanz

• Alterungsbedingter NAD+-Mangel ist ein zentraler Risikofaktor für NAFLD.
• NAMPT-vermittelte NAD+-Reduktion begünstigt Lipidakkumulation, Entzündung & Insulinresistenz.
• NAD+-Erhöhung durch Nicotinamid-Ribosid (NR) verbessert NAFLD stärker als SIRT1-Überexpression.
• NR könnte eine vielversprechende Therapie für altersbedingte metabolische Erkrankungen sein.
• Zukünftige klinische Studien sind notwendig, um NR als Therapie für NAFLD bei älteren Patienten zu bewerten.